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Oscar Madison (Walter Matthau) et Felix Ungar (Jack Lemmon) ne se sont plus vus depuis 17 ans. À présent, leurs enfants respectifs, Brucey Madison (Jonathan Silverman) et Hannah Ungar (Lisa Waltz), qui résident en Californie, vont célébrer leur mariage auquel les deux amis vont évidemment se rendre. Oscar fait le voyage depuis sa résidence de retraité en Floride et Felix depuis Manhattan. Ils se rencontrent à l'aéroport de Los Angeles d'où ils comptent se rendre à San Malino, localité où aura lieu la cérémonie, avec une voiture de location. Mais, dès leur rencontre un peu trop passionnée à l'aéroport, Felix se foule la cheville : c'est le début d'une longue série de catastrophes et de maladresses...
Terry, un jeune homme beau et élégant, entretient une liaison avec Sylvia, la femme de son patron. Un soir, alors qu'elle se trouve chez son amant, Sylvia assiste à un meurtre depuis la fenêtre de l'immeuble. Elle est la seule à avoir vu le visage du coupable. Mais elle ne peut se résoudre à témoigner car elle mettrait son couple et sa réputation en danger. Terry donne une description à sa place et devient bientôt le suspect numéro 1. Il décide alors de mener l'enquête de son côté…
La course du Cannonball déclarée illégale par les autorités a bien failli ne pas avoir lieu, la police ayant arrêtée tous les participants la veille du départ ! Mais de nouvelles recrues ont su prendre le relai sur le champ. De Washington à Los Angeles toutes les forces de police sont en alerte pour cette nouvelle course effrénée et mouvementée de 6000 kilomètres au cours de laquelle tous les coups sont permis ...
A Puerto Rico, en 1978, un journaliste américain enquête sur la mort de nationalistes tués par la police.
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