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Lorsque Nick Burkhardt, un détective spécialisé dans les homicides, reçoit la visite de sa tante malade, toutes les choses étranges qu'il a vues jusqu'alors prennent sens. En effet, sa tante l'informe que tous deux sont chasseurs de "Grimms" et qu'ils sont chargés de protéger l'humanité contre les créatures surnaturelles. Nick fouille dans le passé de sa tante et découvre qu'il a la même responsabilité que ses ancêtres et qu'il est étroitement lié à la mythologie des Frères Grimm. Alors que Burkhardt tente de dissimuler les dangers de sa nouvelle mission à sa fiancée et à son collègue, il s'embourbe dans les vieilles rivalités de l'univers des frères Grimm.
Les Winslow forment une famille comme les autres. Carl, policier, et sa femme, Harriette, ont trois enfants : Eddie, Laura et Judy. Estelle, la mère de Carl, et Rachel, la soeur d'Harriette, habitent également avec eux. Mais leurs petites vies tranquilles sont bouleversées le jour où ils font la connaissance de leur voisin, Steve Urkel, un garçon surdoué mais très maladroit...
D'origine modeste, John Crowley a finalement réussi dans les affaires. Il mène une carrière brillante, soutenu par sa femme Aileen et leurs trois enfants. Mais juste au moment où le succès lui sourit, Crowley apprend que ses deux plus jeunes enfants, Megan et Patrick, sont atteints d'une maladie incurable. Face à l'absence de soins adaptés, Crowley décide de se jeter dans ce combat à sa façon. Il abandonne tout pour faire équipe avec le Dr Robert Stonehill, un scientifique brillant mais controversé. Ensemble, ils créent une société de biotechnologie pour développer un médicament qui pourrait sauver bien des vies, à commencer par celles de Megan et Patrick.
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