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Après une série de tribulations, un vagabond s'introduit dans la tour d'un maître alchimiste. Ce dernier lui fait parcourir les premières étapes d'une initiation, puis lui présente sept personnes qui font partie des puissants de ce monde. Chacune d'entre elle est associée à une planète, au sens astrologique. Ces hommes et ces femmes sont prêts à tout abandonner pour obtenir le secret de l'immortalité. Le maître leur promet de les conduire jusqu'aux neuf sages qui le détiennent, au sommet de la Montagne sacrée.
Hors-la-loi, El Topo défie pour l'amour d'une femme les Quatre Maîtres du Désert. Les ayant vaincus, sa conscience s'élève jusqu'à ce que sa femme le trahisse. Sa nouvelle vie d'homme saint commence alors et El Topo s'engage dans la libération d'une communauté de parias.
Au XIX siècle, un journaliste enquête sur un certain Dr Maillard et son "système apaisant" censé apporter de nouvelles solutions sur la folie. En visitant l'asile de fous du médecin, il va découvrir que rien ne semble être ce à quoi il s'attendait...
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