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Psychiatre à la radio, Frasier Crane, voit ses petites habitudes bouleversées lorsqu’il accepte d’accueillir son père chez lui. Divorcé et maniaque, cet homme de quarante ans est habitué à vivre seul et n’aime pas que l’on dérange sa petite routine. Cependant il ne peut mettre à la porte son père handicapé (policier blessé en service) et les deux hommes sont obligés de cohabiter tant bien que mal. Mais la communication n’est pas bonne, père et fils ont du mal à extérioriser leurs sentiments et les discussions finissent bien souvent en disputes. Pour s’éloigner de cette ambiance tendue, Frasier aime retrouver son frère Niles autour d'un café, pour philosopher sur l'existence et critiquer son entourage. Niles est un personnage snob et intolérant, peu disposé à faire des sacrifices.
Les frères Joe et Brian Hackett dirigent la modeste compagnie aérienne Sandpiper Air, faisant le lien entre la petite île de Nantucket et le continent. Dans le petit aéroport, ils côtoient tous les jours Helen, qui tient le restaurant, Fay, responsable du comptoir, et Roy Biggins, propriétaire d'Aeromass, la compagnie concurrente. Ce lieu de passage est propice aux rencontres, plus farfelues les unes que les autres…
Champion toute catégorie des coups de gueule, le Dr Becker fait de la critique son activité favorite. Rien ne lui échappe, il donne son avis sur tout et tout le monde. Médecin doué et dévoué, il reçoit des patients atypiques, déclenchant des situations plutôt cocasses ! Il est aidé par Linda, la jolie réceptionniste déjantée…
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À la veille du Nouvel An, sur un parking d'Hollywood Boulevard, une foule s'est attroupée autour d'une ambulance qui charge une civière. L'histoire raconte l'année de galère des six personnages principaux. L'un d'entre eux est allongé à l'intérieur de l'ambulance. Tout commence avec un flash back raconté par un des personnage à une détective, venue sur les lieux de la tentative de suicide, qui cherche à recomposer le puzzle des derniers jours de la victime. En une nuit, le passé et le présent des six individus vont s'entrechoquer de manière étrange…
