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Selene ne repoussera pas seulement les attaques des deux clans (Lycan et Vampire), qui après s'être livrés une guerre de longue date, s'allient contre elle. Elle va tout mettre en œuvre pour mettre un terme définitif à cette guerre éternelle, quitte à commettre le sacrifice ultime.
Le gouvernement des États-Unis recrute Machete pour se débarrasser d'un marchand d'armes qui veut envoyer une arme destructrice dans l'espace. Machete va devoir traverser le Mexique pour accomplir sa mission...
