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Deux frères, Sam et Dean Winchester, chasseurs de créatures surnaturelles, sillonnent les États-Unis à bord d'une Chevrolet Impala noire de 1967 et enquêtent sur des phénomènes paranormaux (souvent issus du folklore, des superstitions, mythes et légendes urbaines américaines, mais aussi des monstres surnaturels tels que les fantômes, loups-garous, démons, vampires…).
Megan Hunt est une brillante neuro-chirurgienne de Philadelphie reconvertie en médecin légiste, suite aux répercussions d'un accident de voiture qui a failli lui coûter la vie. Dotée d'un tempérament volcanique, elle n'a pas son pareil pour faire parler les corps des victimes. Tous ces indices associés à un flair certain lui permettent d'avoir un temps d'avance sur la police et de résoudre des affaires de meurtre...
Le professeur Daniel Pierce, un neuroscientifique excentrique et paranoïaque qui enseigne à l'université, aide le gouvernement à résoudre des enquêtes complexes. Il fait équipe avec une de ses anciennes élèves, Kate Moretti, responsable de son recrutement au sein du FBI; il pourra également compter sur l'aide de son assistant Lewicki et de son subconscient qui lui parle au travers d'hallucinations...
Flynn Carson est le bibliothécaire depuis maintenant dix ans. Il doit résoudre des mystères impossibles, retrouver des artefacts très puissants et affronter des forces surnaturelles dont celle de la confrérie du serpent, son principal ennemi. Pour l'aider, la Bibliothèque lui a choisi un gardien, le colonel Eve Baird, militaire à l'OTAN. L'équipe se voit très vite complétée par trois "bibliothécaires en herbe" : Jacob Stone, un génie en histoire et architecture, au QI de 190, Cassandra Cillian, une mathématicienne dotée d'une mémoire photographique qui est atteinte d'une tumeur au cerveau et Ezekiel Jones, un voleur et spécialiste en technologie avancée.
Sydney est une étudiante bien studieuse la journée qui se transforme en redoutable agent secret dès que la nuit tombe. Elle a été recrutée en première année par la CIA. Ce qui lui vaut des missions périlleuses aux quatre coins du monde. Mais Sydney ira de désillusions en désillusions et découvrira qu'elle ne travaille pas pour la CIA, mais pour une organisation nommée SD6, qui mène des missions terroristes. Apprenant qu'elle travaille pour ceux qu'elle croyait combattre et désireuse de se venger, elle intègre la CIA et devient agent double ...
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Un aventurier célèbre, star de la télévision, est porté disparu lors d'un voyage au fin fond de l'Amazonie. Durant des années, accompagné de sa femme et de son fils, le Dr Emmet Cole a partagé - via son show télé - ses découvertes de contrées éloignées. Aujourd'hui, la chaîne finance une expédition filmée façon télé réalité pour tenter de le retrouver. Une équipe de cameramen suit de près les recherches menées entre autres par la famille et des amis du disparu. Tous embarquent à bord d'un bateau qui remonte l'Amazone et va les amener à faire des rencontres pour le moins effrayantes...
