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Se déroulant dans la préfecture de Kanagawa, au Japon, "Cold Case" suit Yuri Ishikawa et son équipe dans leurs efforts pour résoudre les affaires non résolues.
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Kounotori Sakura est un médecin obstétricien-gynécologue qui est également un pianiste de jazz doué. Sa mère était morte à l'accouchement et il a été élevé dans un orphelinat, ce qui aest sa motivation pour être gynécologue-obstétricien. Il espère pouvoir mettre au monde tous les bébés tout en préservant les mères.
Dans cette histoire qui se déroule dans la ville fictive de Kamurocho, deux époques se croisent : 1995 et 2005. En 1995, quatre amis désireux d'échapper aux contraintes de leurs vies à l'orphelinat plongent dans le monde des yakuzas de Kamurocho. En 2005, leur amitié s'est détériorée et les tensions entre le clan Tojo et l'alliance Omi sont à leur comble.
Himokura Tetsu est parasitologue qui adore faire des recherches sur les parasites dans son laboratoire. Il a la particularité posséder une prothèse de bras robotique à son bras droit. Autoproclamé "génie", le Bureau des Intervenants en Médecine Scientifique fait appel à ses services afin de résoudre des affaires où ses compétences sont nécessaires pour être résolues.
Akira Okuzono perd son mari soudainement. Elle se rend dans la ville de son défunt mari, Kagoshima, avec son beau-fils âgé de 9 ans, Shunya. Elle y rencontre son beau-père, Setsuo. Ils commencent à vivre ensemble tous les trois. Akira Okuzono cherche un emploi. Elle décide de devenir conductrice de trains. C'est le travail de son beau-père et ce que son défunt mari rêvait de devenir lorsqu'il était enfant.
Shuta, Saku et Michiru sont les meilleurs amis depuis qu'ils sont enfants. Une tragédie frappe les amis lorsque pendant l'hiver 2010, Saku meurt d'une crise cardiaque. Après la mort de Saku, Shuta et Michiru deviennent plus distants. À l'occasion du troisième anniversaire de la mort de Saku, Shuta monte à bord d'un train dans le métro d'Enoshima. D'une manière ou d'une autre, Shuta remonte le temps jusqu'en 2010, avant que Saku ne meure d'une crise cardiaque. Bien que Shuta soit confus par le changement d'heure, il tente de sauver Saku en changeant le passé.
