La soudaine recrudescence de phénomènes paranormaux inquiète les habitants de New York. Des revenants sèment la pagaille dans les rues de la ville ! Peter, Raymond et Egon, trois jeunes chercheurs en parapsychologie, décident de monter leur propre entreprise : SOS Fantômes. Les ectoplasmes n'ont qu'à bien se tenir car nos trois joyeux lurons se feront un plaisir de les capturer à l'aide de leur équipement électronique dernier cri.

Cinq ans après avoir exterminé les fantômes de New York, les Ghostbusters vont avoir l'occasion de reprendre du service quand leur amie Dana découvre que son bébé est investi par une force extra-normale…

La famille Spengler revient là où tout a commencé, l'emblématique caserne de pompiers de New York. Ils vont alors devoir faire équipe avec les membres originels de S.O.S. Fantômes, qui ont mis en place un laboratoire de recherche top secret pour faire passer la chasse aux fantômes à la vitesse supérieure. Lorsque la découverte d'un ancien artefact libère une force maléfique, les deux équipes S.O.S. Fantômes doivent unir leurs forces pour protéger leurs maisons et sauver le monde d'une seconde ère glaciaire.