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Caden Cotard, metteur en scène de théâtre, est en train de monter une nouvelle pièce. Mais travailler pour un public de petits vieux dans un obscur théâtre d’une banlieue de New York lui paraît bien terne. Il est de plus miné par des problèmes familiaux et relationnels et rongé par une mystérieuse maladie qui s’attaque à son système nerveux. Pressé par la peur de mourir prématurément, Caden décide alors de tout quitter. Aspirant à créer une œuvre d’une intégrité absolue, il rassemble quelques comédiens dans un entrepôt de New York. Il les met en scène dans une célébration de l’ordinaire, demandant à chacun de vivre une vie artificielle dans une maquette de la ville.
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En 2008, l'acteur Joaquin Phoenix annonce qu'il prend sa retraite du métier et tente sa chance comme chanteur hip-hop. Durant un an, son beau-frère Casey Affleck, armé de sa caméra, documentera au jour le jour sa dépression, son dégoût de la célébrité et ses nombreux revers. Parallèlement, l'ex-acteur à l'apparence négligée entame la tournée de promotion du film « Two Lovers » de James Gray, durant laquelle il crache son fiel contre le show-business et tient des propos incohérents devant les caméras de télévision. Entre les sauteries avec ses amis et ses prestations de rappeur, Joaquin Phoenix, devenu la risée de tout Hollywood, crie son désespoir.
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1878. Fils d'un pasteur hollandais, Vincent Van Gogh s'engage dans une congrégation religieuse pour aider les plus démunis. Envoyé dans le Borinage, une des régions les plus misérables de Belgique, il découvre la détresse des mineurs. Ceux-ci ne prêtent guère attention à ses paroles de réconfort car, de toute évidence, il ne connaît rien à leur vie. Il se met en tête de travailler avec eux et de partager leur misère, mais sa santé fragile ne résiste pas aux épreuves quotidiennes et il doit bientôt rentrer en Hollande. Là, il décide de se consacrer à ses deux passions encore secrètes, le dessin et la peinture. Son art, qui scandalise son entourage, l'isole chaque jour un peu plus. Il s'éprend d'une jeune veuve, qui le repousse. Son deuxième amour sera un peu plus heureux...
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