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Pendant les expérimentations de drogues MK ULTRA au début des années 1960. Le parcours de Ford Strauss, un brillant psychiatre, dont les limites morales et scientifiques sont repoussées à la limite alors qu’il est recruté par la CIA pour diriger un sous-programme dans un hôpital psychiatrique rural du Mississippi.
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Jim Stark est le petit nouveau au lycée. Un jeune homme accablé de problèmes familiaux et brimé par ses camarades mais qui n'aspire qu'à se faire une place parmi ses camarades. Entraîné malgré lui dans un défi de vitesse face à Buzz, chef d'un groupe un peu rebelle, ce dernier y perdra la vie. Suite à ce drame, Jim est entraîné dans une spirale de violence.
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1968, Plattsmouth au Nebraska. Joe et Frank Roberts, deux frères jadis très proches, sont à un tournant de leur vie. Joe, fermier raté, est devenu policier. Frank, lui, revient du Vietnam. Joe prône les valeurs traditionnelles de son pays tandis que Frank cherche un sens qui ne soit pas absurde à sa vie. "Indian Runner" est inspiré d'une vieille légende indienne sur l'épreuve que doivent passer les jeunes gens pour entrer dans l'âge adulte.
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