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En 1947, Sherlock Holmes, depuis longtemps à la retraite, vit paisiblement dans le Sussex, avec sa gouvernante et son fils, un détective amateur. Mais la quiétude recherchée n'est que de façade... Une affaire vieille de 50 ans le hante encore et toujours. Malheureusement seuls quelques fragments sont encore vivaces : une altercation avec un époux en colère, un lien profond mais mystérieux avec son épouse fragile. Si son légendaire pouvoir de déduction n'est plus intact, et si Watson n'est plus là, Holmes va se lancer dans son ultime enquête, la plus compliquée de sa longue carrière...

Londres, en 1870. John Watson, fils d'un médecin de campagne fraîchement débarqué de ses solitudes provinciales, découvre les couloirs et les brumes de son nouveau collège. Il se retrouve nez à nez avec un curieux hurluberlu, son nouveau condisciple, qui semble tout savoir de lui sans l'avoir pourtant jamais rencontré. Ainsi naît une amitié. Watson découvre rapidement que son nouveau compagnon, Sherlock Holmes, se pique de résoudre les énigmes les plus extravagantes et qu'aiguillonné par son rival dans le cœur de la belle Elizabeth, Dudley, il se révèle fort capable de devancer la police dans la solution d'un curieux suicide. L'oncle d'Elizabeth venant à mourir, victime d'une sarbacane, le trio reprend du service, en dépit des protestations de Watson, qui voudrait bien devenir médecin…

Alors qu'il assiste à une conférence à Québec avec le Dr Watson, Sherlock Holmes reçoit une lettre de Lady Penrose lui demandant son aide car elle craint pour sa vie. Malheureusement, celle-ci arrive peu de temps après que Lord Penrose eut annoncé sa mort. Contre l'avis du mari, enclin à croire aux phénomènes occultes, le rationnel détective va mener l'enquête.

Une querelle de famille éclate à Hulstone Towers, dans le Northumberland, entre Geoffrey et Phillip Musgrave et leur sœur Sally à propos de l'affection qu'elle porte au Capitaine Pat Vickery, un pilote américain en convalescence à la propriété. Peu après, un médecin traitant, le Dr Bob Sexton, est apparemment agressé alors qu'il se promène. Le médecin responsable de l'établissement, le Dr John Watson, se rend alors à Londres et demande à son ami Sherlock Holmes d'enquêter. À leur arrivée au manoir, Holmes et Watson découvrent le corps assassiné de Geoffrey, un crime qui a eu lieu juste sous les yeux de l'Inspecteur Lestrade de Scotland Yard.

En Angleterre, un important document vient d'être volé du coffre-fort du ministre des Affaires étrangères. Le célèbre détective privé Sherlock Holmes confie l'affaire à son petit frère, Sigerson, qui sera assisté du sergent Orville Sacker de Scotland Yard.

Au tournant du siècle, un groupe des meilleurs enquêteurs de Scotland Yard se rencontrent pour discuter du meurtre d'une jeune femme, le quatrième d'une série connue sous le nom de "meurtres au doigt coupé", car chaque victime est retrouvée ainsi. L'inspecteur Gregson, responsable de l'enquête, informe ses hommes qu'il a l'intention de demander l'aide du célèbre détective Sherlock Holmes.

Sherlock Holmes enquête sur une série de meurtres de prostituées et traque Jack l'Éventreur. Ses investigations le conduisent des bas-fonds du Londres victorien aux quartiers les plus huppés la capitale. Le limier démasquera finalement le coupable, fils d'un notable. S'il met en scène Sherlock Holmes, cette enquête du célèbre limier ne fait pas partie de l'œuvre originale de Conan Doyle. En effet, dans la série des Sherlock Holmes, le romancier n'avait jamais confronté son héros à Jack l'Éventreur.

En 1895, Sherlock Holmes et le Dr Watson sont connus de tout Londres par les récits des aventures du détective romancés et publiés par l'ancien médecin militaire. Une affaire irrésolue par le détective, où une femme aurait tué son mari après son suicide, resurgit quand une femme vient demander de l’aide à Sherlock : son mari a reçu une lettre contenant cinq pépins d'orange et sait depuis sa mort prochaine.

Sept riches personnages se retirent dans un château et commencent à décéder de mort violente les uns après les autres. Quelques temps avant de mourir, chaque victime reçoit quelques pépins d'orange. Comme toutes ces personnes sont immensément riches, Sherlock Holmes se voit confier l'enquête par les compagnies d'assurance.

Pendant la Seconde Guerre mondiale, Sherlock Holmes favorise la fuite du docteur Franz Tobel, inventeur d'un viseur novateur, et le protège des nazis qui le recherchent. Le docteur part se réfugier à Londres, et inquiet de la portée de son invention, décide de confier à quatre scientifiques connus par lui seul, une partie de son œuvre et remet à sa fiancée Charlotte une codification des noms de ces quatre hommes avant de disparaître. Holmes se met à sa recherche et très vite comprend que l’immonde Moriarty est sur les traces des quatre scientifiques.

Le fameux détective Sherlock Holmes et son fidèle compagnon, le Dr Watson, sont appelés au château des Baskerville. Le corps de sir Charles Baskerville a été découvert sur la lande et Holmes accepte d'enquêter sur son décès. On raconte que les cruels agissements d'un ancien maître des lieux, sir Hugo, auraient attiré une malédiction sur les terres des Baskerville qui se manifesterait par l'intervention d'un chien monstrueux…

Dans la ville de Londres, un escroc vole des bijoux autour de la Scotland Yard, et Red, la belle chanteuse est soupçonnée de ce crime. Tom avec Jerry comme assistant, doit aider Sherlock Holmes à chercher des indices et retrouver le véritable voleur et résoudre cette affaire…

Le comédien Charles Cartwright s'est retiré à Acapulco dans sa superbe villa de Crow's Nest, où il a organisé une réception. Son ami, le célèbre détective belge Hercule Poirot, y est convié. L'apéritif est servi aux invités. Après avoir bu un verre, le révérend Babbington s'effondre subitement à la surprise générale. Hercule Poirot ne peut que conclure à une mort naturelle, les verres ayant été servis au hasard et le révérend n'ayant pas d'ennemis. Chacun rentre chez soi. Plus tard, le docteur Strange, un éminent neurologue, donne une autre réception. Les mêmes invités s'y retrouvent. Après avoir bu un verre de vin, le médecin s'écroule, terrassé...

Nancy Drew est une lycéenne intelligence qui possède toutes les qualités requises pour devenir une excellente détective ; un sens de l'observation et du flair. Accompagnée par George et Bess, ses meilleures amies, Nancy tombe sur une maison hantée. Elle décide de résoudre le mystère qui entoure ce lieu...

Pour ne pas briser son image de médecin, le docteur Watson, fin limier, a inventé un détective mythique, Sherlock Holmes, à qui il attribue ses propres talents. Sa création devient si célèbre qu'il est obligé de lui donner vie. Il demande à Reginald Kincaid, petit acteur de tragédie, d'incarner son personnage. Las ! Kincaid se révèle être un alcoolique, un joueur et un grand amateur de dames...

Le village de St Mary Mead est en émoi depuis l’arrivée d’une équipe de cinéma venue tourner un film sur Elizabeth 1er et Marie Stuart. Cette dernière est incarnée par la grande vedette hollywoodienne Marina Gregg-Rudd. Au cours d’une fête organisée en leur honneur, une villageoise est retrouvée empoisonnée peu après avoir parlé à son idole de toujours. L’inspecteur Craddock, membre de Scotland Yard et fervent cinéphile, est dépêché en urgence pour résoudre cette enquête. Pour cela, il peut compter sur l’appui de sa tante détective amateur, Miss Marple, bien décidée à connaître le fin mot de l’histoire…

Dans la petite ville de Lighthouse Cove, Shannon Hughes est la femme de la situation. Experte en restauration de demeures victoriennes, Shannon met au jour, grâce à son travail, le passé trouble de certaines résidences et se révèle être un fin limier pour résoudre des mystères. Lorsque l'oncle de sa meilleure ami Jennifer est retrouvé sans vie chez lui, Shannon, accompagnée par Macintyre Sullivan, écrivain et nouveau résident en ville, fait tout son possible pour lever le voile sur cette affaire...

Le colonel MacFay suspecte un jeune homme d'être l'auteur des menaces de mort dont il est victime. Il fait appel à Nick et Nora pour éclaircir cette affaire mais lorsque le colonel est retrouvé mort, le suspect idéal semble trop idéal...

Un crime est commis dans l'hôtel particulier d'un milliardaire. L'affaire semble claire. Maria, la soubrette, est retrouvée près du cadavre, son amant, l'arme à la main. Mais pour l'inspecteur Clouseau, chargé de l'enquête au grand dam de son supérieur hiérarchique, tout cela paraît trop simple. Il est persuadé que Maria est innocente...

Le neveu d'Aurora Teagarden et son colocataire disparaissent mystérieusement, peu après la mort inexpliquée d'une étudiante. Aurora mène l'enquête et prend beaucoup de risques, ce qui énerve le lieutenant Smith et inquiète sa mère. Elle fait bientôt la connaissance d'un séduisant nouveau voisin, professeur de psychologie. Celui-ci va se révéler un allié efficace durant les investigations.